Science：抗癌新策略！科学家实现“精准拆弹”，直击癌基因“指挥中心”

在抗癌这场持久战中，科学家一直在寻找一种理想疗法，即其既能精准消灭癌细胞，同时完好保留健康组织。据统计，全球每年新增癌症病例约2000万，其中约20%与RAS基因突变有关，这个被称为“癌症之王”的基因驱动着肺癌、胰腺癌等多种致命癌症的发展。

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2”的研究报告中，来自弗朗西斯-克里克研究所等机构的科学家们通过研究开发出能精确阻断RAS与PI3K蛋白相互作用的新型化合物，在有效抑制肿瘤生长的同时还能成功避免传统疗法的毒性问题。目前这项研究已进入人体临床试验阶段。

癌基因的“致命握手”：从源头切断信号

如果把癌细胞比作失控的车辆，RAS基因就是卡死的油门踏板，而PI3K则是传递加速信号的关键部件，两者之间的“握手”（即蛋白质相互作用）对肿瘤生长至关重要。传统疗法就像直接拆除发动机，虽然能阻止车辆前进但也会造成全面瘫痪从而导致严重副作用，比如，完全抑制PI3K会影响其在胰岛素通路中的正常功能从而引发高血糖等代谢问题。

这项研究中，研究人员另辟蹊径，他们没有直接攻击整个PI3K蛋白而是精准定位其与RAS的“握手点”，这就像只拆除炸弹的引信而不是引爆整个炸弹。

分子“创可贴”：精准覆盖的巧妙设计

科学家们发现，PI3K蛋白表面有一个关键半胱氨酸位点（Cys242）正好位于RAS结合域。利用这一特性，他们设计了一系列小分子化合物，这些分子能像“创可贴”一样精确覆盖这个位点，从而在物理上阻止RAS与PI3K结合。更重要的是，这种结合是不可逆的，一旦贴上就不会轻易脱落，这就确保了长效抑制。

最巧妙之处在于，这种阻断具有高度选择性，PI3K仍能正常执行其他功能，包括参与胰岛素信号传导；研究人员只打断了癌细胞的“密谋“，而没有干扰细胞的正常“公务”。

动物实验：显著疗效与安全性兼备

在携带RAS突变肺癌的小鼠模型中，新化合物表现出卓越的抗肿瘤效果，即1）单药治疗即可显著抑制肿瘤生长；2）联合用药（与其他RAS通路抑制剂联用）效果更持久、更强效；3）关键突破：治疗期间未出现高血糖等代谢副作用。

令人惊喜的是，该药物对HER2过表达的乳腺癌同样有效，且这种作用不依赖于RAS状态。这就表明研究人员提出的策略可能适用于更广泛的癌症类型。

从实验室到临床：精准抗癌的新希望

目前，该药物已进入一期临床试验，将在RAS或HER2突变癌症患者中评估其安全性和初步疗效，试验还将探索其与其他靶向药物的协同效应。与传统疗法相比，这种新策略具有三大优势：1）精准性：只干扰致癌特异性相互作用；2）安全性：保留蛋白的正常生理功能；3）广谱性：潜在适用于多种致癌突变。

这一发现展示了新方法如何开启抗癌的全新思路，随着精准医疗时代的到来，癌症治疗正从“狂轰滥炸”转向“精准狙击”。这项研究不仅为无数癌症患者带来新希望，更开辟了一条靶向蛋白质相互作用的新药研发路径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

JOSEPH E. KLEBBA,NILOTPAL ROY, STEFFEN M. BERNARD, et al. Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2. Science. doi：10.1126/science.adv2684